2021年7月29日，驯鹿医疗自主研发的全人源CD19/CD22双靶点CAR-T细胞注射液（研发代号：CT120）的两项临床试验（IND）申请，获得国家药品监督管理局药品审评中心的临床试验默示许可，适应症分别为: CD19/CD22阳性的复发/难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）和复发/难治性急性B淋巴细胞白血病（B-ALL）。CT120是全球首个进入临床阶段的全人源CD19/CD22双靶点自体CAR-T产品[1]。
图片来源：CDE官网
多靶点CAR-T疗法的优势
图1 肿瘤细胞逃避CAR-T杀伤的机制
2、Tandem CAR：指在同一表达载体上串联表达两种CAR的T细胞，且只有一个共同的信号传导途径，任意一种靶抗原刺激时均可引起T细胞的激活，其中当两种靶抗原同时识别Tandem CAR时形成的二价免疫突触，可以有效阻止肿瘤表面抗原逃避并提升抗肿瘤活性[4]。值得注意的是，来自两种不同scFv的VH和VL之间的交叉重组、病毒包装载体的大小以及鼠源scFv引起的机体排斥等原因均影响Tandem CAR的开发难度[5]。
3、Trivalent CAR：指在单个T细胞表面同时表达三个CAR，并具有各自独立的信号传导途径的CAR-T细胞。来自Meenakshi课题组的研究人员发现[3]，胶质母细胞瘤（GBM）患者的肿瘤微环境非常的复杂，主要表现为肿瘤细胞异质性高和血脑屏障通透性低等特征，并且会出现特定的靶抗原对变异，即使采用Dual CAR也无法覆盖足够的靶抗原。因此他们针对GBM患者开发了三价的CAR-T细胞（同时靶向HER2、IL13Rα2和EphA2），最终癌细胞的清除率接近100%。Trivalent CAR之所以具有如此强大抗肿瘤活性，是由于可以覆盖多个靶抗原并具备三条信号转导通路可高强度激活T细胞，以及Trivalent CAR与靶抗原结合时形成的三价免疫突触提高了抗肿瘤活性。
图2 三种多靶向CAR的设计策略[6]
总结
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验证数据
> PE标记CD19蛋白——可一步染色完成CD19 CAR表达检测
> FITC标记CD22蛋白——高特异检测CD22 CAR表达
参考文献
[1] http://en.iasobio.com/news/35.html
[2] http://www.cancer123.com/news/2020070912182.html
[3] Hegde M, Corder A, Chow KK, et al. Combinational targeting offsets antigen escape and enhances effector functions of adoptively transferred T cells in glioblastoma. Mol Ther. 2013;21(11):2087-2101.
[4] Hegde M, Mukherjee M, Grada Z, et al. Tandem CAR T cells targeting HER2 and IL13Rα2 mitigate tumor antigen escape. J Clin Invest. 2016;126(8):3036-3052.
[5] Jensen MC, Riddell SR. Design and implementation of adoptive therapy with chimeric antigen receptor-modified T cells. Immunol Rev. 2014;257(1):127-144.
[6] Han X, Wang Y, Wei J, Han W. Multi-antigen-targeted chimeric antigen receptor T cells for cancer therapy. J Hematol Oncol. 2019;12(1):128.
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