如今，包括肥胖、糖尿病等在内的代谢性疾病已经逐渐成为全球疾病负担中不可忽视的一大部分。而中国目前是世界上糖尿病患者数量最多的国家（约1.16亿）。国家统计局的调查结果显示，随着人口老龄化的加剧，代谢紊乱的情况被进一步加剧。另一方面，人们正在努力增进对代谢性疾病发病及分子机制的理解，代谢研究的进展也取得了长足的进步。今天，中科新生命为大家精心盘点了代谢性疾病领域组学研究进展及2021年高分精选文章简读，希望能为大家提供一些科研思路，也祝愿各位老师在2022年再创高峰。
1 蛋白质组学
据不完全统计，迄今为止，代谢性疾病领域涉及蛋白质组学文章，共发表4862篇，其中IF≥10的文章共371篇；2021年发表708篇，IF≥10的文章67篇，并且整体呈现出逐年递增的趋势，具体如下：
2 代谢组学
据不完全统计，迄今为止，代谢性疾病领域涉及代谢组学文章，共发表5813篇，其中IF≥10的文章共440篇；2021年发表1225篇，IF≥10的文章86篇，并且呈现出逐年稳步递增的趋势，具体如下：
3 单细胞转录组
据不完全统计，迄今为止，代谢性疾病领域涉及单细胞转录组文章，共发表1670篇，其中IF≥10的文章共250篇；2021年发表173篇，IF≥10的文章44篇，具体如下：
1
文献名称：Adipocyte iron levels impinge on a fat-gut crosstalk to regulate intestinal lipid absorption and mediate protection from obesity.
发表期刊：Cell Metabolism（IF=27.287）
组学技术：转录组学、代谢组学、脂质组学、蛋白质组学
实验材料：TfrcAKO小鼠和对照小鼠；性腺白色脂肪组织（gWAT）、血清、肠系膜白色脂肪（mWAT）分离的小细胞外囊泡（sEVs）、脂肪细胞培养上清
摘要：铁超载与糖尿病风险呈正相关。然而，铁在脂肪组织中的作用仍不完全清楚。本研究报告了不同亚型脂肪细胞对蛋白受体（TFRC）介导的铁摄取的不同需求；在小鼠中敲低TFRC或者过表达铁转出的膜铁转运蛋白1（FPN1）降低脂肪细胞的铁水平能改善脂肪功能，增强小鼠的葡萄糖耐受和胰岛素敏感性；有趣的是，降低脂肪铁水平还能改善肠道功能，抑制肠道对脂质的吸收，增强小鼠的抵抗高脂饮食（HFD）和肥胖诱导的代谢紊乱。本研究揭示了铁参与脂肪-肠道互作影响代谢紊乱和肥胖的新机制，并提供了新的干预靶点。
2
文献名称：DRAK2 aggravates nonalcoholic fatty liver disease progression through SRSF6-associated RNA alternative splicing
发表期刊：Cell Metabolism（IF=27.287）
组学技术：转录组学、磷酸化蛋白质组学、互作组学
实验材料：小鼠模型的肝脏组织和原代肝细胞
摘要：非酒精性脂肪性肝炎（NASH）是非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的晚期，其严重后果目前尚缺乏公认的药物治疗。本研究发现死亡相关凋亡诱导蛋白激酶DRAK2在NAFLD/NASH模型小鼠及病人的肝脏穿刺组织中显著上调。肝脏DRAK2的缺失抑制了肝脏脂肪变性向NASH的进展。磷酸化蛋白质组和转录组的综合分析表明DRAK2在RNA剪接中起着关键作用，并确定剪接因子SRSF6是DRAK2的直接结合蛋白。进一步的研究表明，与DRAK2结合可通过SRSF激酶SRPK1抑制SRSF6磷酸化，并调节线粒体功能相关基因的选择性剪接。该研究揭示了DRAK2在NAFLD/NASH中不可或缺的作用，并为该疾病提供了一个潜在的治疗靶点。
3
文献名称：FXR activation protects against NAFLD via bile-acid-dependent reductions in lipid absorption
发表期刊：Cell Metabolism（IF=27.287）
组学技术：脂质组学、靶向代谢组学
实验材料：人肝脏活检，小鼠模型肝脏组织、粪便、胆汁、全肠（含内容物）
摘要：本研究通过全面的脂质组学分析，发现在小鼠或人类中FXR的激活特异性地降低了肝脏中单不饱和脂肪酸和多不饱和脂肪酸（MUFA和PUFA）的水平。MUFA的减少是由于FXR依赖性抑制Scd1、Dgat2和Lpin1的表达，这与SHP和SREBP1c无关。FXR依赖性多不饱和脂肪酸的减少是由脂质吸收的减少介导的。在饮食中补充胆汁酸可防止GSK2324治疗小鼠的脂质吸收减少，这表明FXR通过减少胆汁酸来减少吸收。进一步使用组织特异性FXR-KO小鼠证明肝脏FXR控制脂质生成基因，而肠道FXR控制脂质吸收，建立了FXR调节肝脏脂质的两种不同途径。
4
文献名称：Deoxyhypusine synthase promotes a pro-inflammatory macrophage phenotype
发表期刊：Cell Metabolism（IF=27.287）
组学技术：转录组学、蛋白质组学
实验材料：肝脏活检样本、血清
摘要：肥胖的代谢性炎症以促炎性巨噬细胞浸润脂肪组织为特征。脱氧半胱氨酸合酶（DHPS）催化修饰翻译因子eIF5A以生成半胱氨酸（Hyp）残基。eIF5AHyp控制炎症相关mRNA的翻译，但其在代谢性炎症中的作用尚未阐明。本研究在肥胖小鼠的脂肪组织巨噬细胞和激活为促炎症M1样状态的小鼠巨噬细胞中，发现eIF5AHyp水平升高。利用蛋白质组学和转录组学检测发现，巨噬细胞中DHPS缺乏改变了参与NF-κB信号传导的蛋白质的丰度，可能通过其各自mRNA的翻译控制。肥胖小鼠骨髓细胞中DHPS缺乏抑制脂肪组织中M1巨噬细胞的聚集，改善葡萄糖耐受性。这些发现表明，DHPS促进巨噬细胞中控制炎症和趋化性的mRNA亚群的转录后调节，并促成促炎症M1样表型。
5
文献名称：Degradation of lipid droplets by chimeric autophagy-tethering compounds（客户文献）
发表期刊：Cell Research（IF=25.617）
组学技术：脂质组学、蛋白质组学
实验材料：db/db小鼠肝脏组织
摘要：脂滴（liquid drops，LDs）是一种普遍存在的脂质储存细胞结构，LDs的异常积聚与许多疾病有关，如肥胖、脂肪肝等。本研究利用课题组于2019年发表的原创ATTEC（AuTophagy-TEthering Compounds）技术，将LC3结合分子与LD检测探针（已知的LD特异性结合分子）连接来设计LD·ATTECs，首次实现了非蛋白类生物大分子的靶向降解，从而实现了靶向降解技术从蛋白向非蛋白物质的突破，为药物发现开辟新的途径。
6
文献名称：Single cell sequencing of human white adipose tissue identifies novel cell states in health and obesity
发表期刊：Nature Immunology（IF=25.606）
组学技术：单细胞转录组学
实验材料：人白色脂肪组织
摘要：本研究利用单细胞转录组学和流式细胞术，对健康对照和肥胖人群白色脂肪组织（WAT）的基质血管部分进行了大规模全面的细胞普查。发现在肥胖WAT中积累的脂肪固有淋巴细胞、树突状细胞和单核细胞来源的巨噬细胞群的新亚群和发育轨迹。对细胞-细胞配体-受体相互作用和富含肥胖的信号通路的分析显示，健康人WAT的免疫调节机制转变为肥胖人WAT的炎症网络。这些结果提供了健康人WAT内稳态和炎症回路的详细细胞景观。
7
文献名称：Hepatic lipidomic remodeling in severe obesity manifests with steatosis and does not evolve with non-alcoholic steatohepatitis
发表期刊：Journal of Hepatology（IF=25.083）
组学技术：脂质组学
实验材料：血浆、肝脏、内脏脂肪脂质、皮下脂肪组织
摘要：本研究利用脂质组学详细描述了181名肥胖患者NAFLD恶化的肝脏、脂肪组织和血浆脂质组的特征，显示了脂肪变性的显著变化。与NAFL相比，NASH的肝脏脂质没有显著变化。随着脂肪变性的增加，肝脏和血浆脂质组发生显著变化，且二者密切相关。而脂肪组织脂质组与NAFLD不相关。进一步评估了血浆脂质作为NAFLD生物标志物的效用。
8
文献名称：Multiple omics study identifies an interspecies conserved driver for nonalcoholic steatohepatitis（客户文献）
发表期刊：Science Translational Medicine（IF=17.956）
组学技术：转录组学、蛋白质组学、丙二酰化蛋白质组学、靶向代谢流
实验材料：小鼠模型肝脏组织、原代肝细胞
摘要：本研究系统地绘制了肝脏转录组学景观的变化，以应对多种物种的脂毒性损伤。花生四烯酸途径，特别是花生四烯酸12-脂氧合酶（ALOX12）基因的保守和强有力的激活，与人类NASH的严重程度、自发发生NASH的猕猴以及猪和小鼠的饮食NASH模型密切相关。多组学研究发现ALOX12显著加重了小鼠和巴马猪模型的NASH，ALOX12通过溶酶体降解机制直接靶向乙酰辅酶a羧化酶1（ACC1）诱导NASH。该研究揭示了NASH发病机制的关键分子驱动因素，并提示ALOX12-ACC1相互作用可能是NASH的治疗靶点。
9
文献名称：A small molecule targeting ALOX12-ACC1 ameliorates nonalcoholic steatohepatitis in mice and macaques（客户文献）
发表期刊：Science Translational Medicine（IF=17.956）
组学技术：转录组学、脂质组学、DIA蛋白质组学、靶向代谢组学
实验材料：小鼠血清、肝脏组织和原代肝细胞，猕猴血浆和肝脏组织
摘要：本研究旨在开发针对ALOX12-ACC1相互作用的小分子来治疗NASH。对已知的ALOX12抑制剂ML355在小鼠和猕猴体内治疗NASH及其主要代谢物的安全性和有效性进行了系统评价。在发现IMA-1是ML355的主要代谢物并参与其在不同物种中的抗NASH活性后，通过结构和生物学研究探讨了IMA-1的作用机制。多组学分析以及广泛的功能和分子研究阐明了IMA-1与ACC酶活性抑制剂不同，不会引起高脂血症的主要原因。这些发现为使用小分子疗法治疗NASH提供了跨多个物种的证明。
2021年已成为过去，祝愿广大科研工作者2022年再迎科研硕果，共创学术佳绩！
此外，各热门领域2021年终盘点正在进行，持续关注公众号，更多精彩盘点，敬请期待！
推荐阅读：
· 年终盘点 | 一文回顾2021年神经精神疾病领域组学研究进展
· 年终盘点 | 一文回顾2021年心血管领域组学研究进展