2015年6月8日， 国际肿瘤学研究顶尖杂志《Cancer Cell》（5年平均影响因子：27.238）发表了尚永丰院士团队的最新研究成果。该篇文章通过GATA3/G9A/NuRD(MTA3)的ChIP-seq分析证明它们能调控包括转录因子ZEB2在内的一系列与上皮/间质转化和乳腺癌细胞侵袭转移有关的基因，揭示了GATA3和ZEB2之间的负反馈调节失常促进乳腺癌转移的机制，对乳腺癌的精准医疗具有重要意义。
北京大学医学部/天津医科大学尚永丰院士和天津医科大学王艳教授为共同责任作者。其中这篇文章中ChIP-seq测序部分工作在北京博奥晶典生物技术有限公司完成。尚永丰院士主要研究方向是基因转录调控的表观遗传机制及性激素相关妇科肿瘤分子机理的研究。曾在世界上首次建立哺乳动物细胞染色质免疫沉淀技术（ChIP），为研究DNA与蛋白质的相互作用做出了重要贡献。2009年当选中国科学院生命科学和医学学部院士。
乳腺癌在女性恶性肿瘤发病率中位居第一，自20世纪70年代末开始全球乳腺癌发病率一直呈上升趋势。中国不是乳腺癌的高发国家，但不宜乐观，近年我国乳腺癌发病率的增长速度却高出高发国家1～2个百分点。原位乳腺癌并不致命；但由于乳腺癌细胞丧失了正常细胞的特性，细胞之间连接松散，容易脱落。癌细胞一旦脱落，游离的癌细胞可以随血液或淋巴液播散全身，形成转移，危及生命。
GATA3属于GATA转录因子家族，是重要的分化调节因子，不仅能促进乳腺细胞的分化，同样能促进乳腺癌细胞的分化，与乳腺癌的预后也可能相关。但目前对于GATA3的作用分子机制仍知之甚少。
转移相关基因蛋白MTA是近年来乳腺癌研究的焦点，每一种MTA蛋白在细胞的特殊阶段有独特的表达模式。这些蛋白质在正常乳腺组织和乳腺癌中调节激素反应。
在该文章中研究人员发现了一个以GATA3为核心的转录抑制复合体，它的组成包括组蛋白甲基转移酶G9A和以MTA3为组分的NuRD复合体。通过GATA3/G9A/NuRD(MTA3)的ChIP-seq分析证明它们能调控包括转录因子ZEB2在内的一系列与上皮/间质转化和乳腺癌细胞侵袭转移有关的基因。证实了GATA3/G9A/NuRD（MTA3）复合体在体外能够抑制乳腺癌细胞的侵袭，在活体内也能抑制乳腺癌转移的作用。此外，实验发现，在乳腺癌细胞转移过程中，GATA3、G9A和MTA3的基因表达水平均下调，从而提高了ZEB2的表达。进一步的实验发现转录因子ZEB2可以招募G9A/NuRD(MTA1)复合体而抑制G9A 和MTA3的表达。本研究最终发现GATA3和ZEB2介导的负反馈循环的机能障碍对乳腺癌转移的影响。
u原文摘要
How loss-of-function of GATA3 contributes to the development of breast cancer is poorly understood. Here, we report that GATA3 nucleates a transcription repression program composed of G9A and MTA3-, but not MTA1- or MTA2-, constituted NuRD complex. Genome-wide analysis of the GATA3/G9A/NuRD(MTA3) targets identified a cohort of genes including ZEB2 that are critically involved in epithelial-to-mesenchymal transition and cell invasion. We demonstrate that the GATA3/G9A/NuRD(MTA3) complex inhibits the invasive potential of breast cancer cells in vitro and suppresses breast cancer metastasis in vivo. Strikingly, the expression of GATA3, G9A, and MTA3 is concurrently downregulated during breast cancer progression, leading to an elevated expression of ZEB2, which, in turn, represses the expression of G9A and MTA3 through the recruitment of G9A/NuRD(MTA1).
u作者简介
尚永丰
男，1964年6月生，汉族，甘肃省通渭县人。1999年毕业于美国宾夕法尼亚州立大学，获博士学位。1999年至2002年在美国哈佛大学进行博士后工作。2009年当选为中国科学院生命科学和医学学部院士。现为天津医科大学校长、北京大学基础医学院生物化学与分子生物学系教授。主要从事基因转录调控的表观遗传机制及性激素相关妇科肿瘤分子机理的研究。提出、验证并从分子机理上诠释了雌激素受体转录起始复合体在靶基因启动子上循环反复结合的假说以及雌激素受体所介导的基因转录具有“双相性”和“两维性”的特点，为基因转录调控的理论增添了新的内容；揭示了雌激素受体拮抗剂三苯氧胺诱发子宫内膜癌的分子机理，克隆了多个肿瘤相关基因，对肿瘤分子生物学的理论发展有重要意义；揭示了组蛋白去乙酰化和组蛋白去甲基化在染色质重塑中协调作用的机理，对认识表观遗传调控的分子机制具有创新性的理论意义；在世界上首次建立了哺乳动物细胞染色质免疫沉淀技术(ChIP)，对DNA与蛋白质相互作用的研究做出了贡献。多年来在《Cell》、《Nature》和《Science》等杂志上发表了一系列的研究论文。