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项目文章 Mol Psychiatr（IF 15.992）| 抑郁行为食蟹猴不同肠段菌群及功能研究

作者：上海中科新生命生物科技有限公司 2021-12-29T18:41 (访问量:1360)

严重抑郁障碍(MDD)在全球范围内总计影响超过3亿人，是影响心理健康的主要心理疾病之一。近期有研究指出MDD与肠道微生物群改变有关，但目前大多数研究都集中在粪便微生物组上，缺乏专门针对肠道粘膜和内容物的微生物组的研究。

2021年11月1日，重庆医科大学第一附属医院谢鹏、周新雨团队在Nature子刊Molecular Psychiatry（IF= 15.992）发表了题为“Biogeography of the large intestinal mucosal and luminal microbiome in cynomolgus macaques with depressive-like behavior”的论文。本篇研究通过16s测序与G350高通量靶向代谢组的方法在食蟹猴MDD模型中，首次描绘了不同肠道段的粘膜和肠道内容物中微生物群落组成及功能变化。

中科新生命黄云清博士参与了本研究中代谢组学的相关检测分析工作。

技术路线

步骤1：抑郁食蟹猴模型构建及验证；

步骤2：不同肠段内容物及粘膜16s测序分析；

步骤3：靶向代谢组学检测分析。

研究结果

1. MDD食蟹猴模型建立

通过温和不可预见性应激（CUMS）构建MDD食蟹猴模型，通过行为学确认CUMS的食蟹猴出现类似抑郁症行为。

图1 具有抑郁行为的青少年食蟹猴的典型行为观察或测试

2. MDD食蟹猴模型肠道内容物及粘膜16s测序结果

对盲肠、升结肠、横结肠和降结肠四个肠道部位的内容物及肠道粘膜进行16s测序，得到的Reads被聚合为4208个ASVS，其中48.2%和17.5%的ASVS分别是粘膜和管腔特有。在粘膜中，CUMS组和CON组共有961个（27.7%）ASVS共有，另外分别有985（28.4%）和1525（43.9%）个ASVS是两组独有。在肠道内容物中，共有759(34.8%)个ASVS是CUMS组和CON组共有，另外分别有640(29.4%)和779(35.8%)个ASVS是两组独有。

图2 微生物组成的比较

3. MDD食蟹猴模型肠道内容物及粘膜菌群变化

在CUMS组和CON组之间，总共有83种微生物在所有8个部位的ASVS都发生动态变化。这些微生物在门水平上主要属于厚壁菌门和拟杆菌门分别占50.6%和占28.9%，科水平上主要为普雷沃菌科和毛螺菌科分别占21.7%和20.5%。与CON组相比，CUMS组有54个ASVS增加，主要属于毛螺菌科 (14个ASVS)和普雷沃菌科(11个ASVS)。另外有29个ASVS减少，主要属于普雷沃菌科(7个ASVS)。只有13个属于厚壁菌门和拟杆菌门的ASVS在管腔和粘膜中都发生了显著变化，其中8个在CUMS组中上调，5个下调。另外特别值得注意的是属于乳杆菌科(乳杆菌门)的ASVS28在7个部位都显著降低。此外，大多数(69/83，83.1%) ASVS，主要属于厚壁菌门和拟杆菌门，与核心抑郁行为表型(簇状体位)至少有一个胃肠道部位相关。在家族水平上，共计有12个(12/15，80.0%) 属于毛螺菌科的ASVS与抑郁蜷缩姿势呈正相关。在普雷沃氏菌科中有10(10/16，62.5%)个ASVS与抑郁蜷缩姿势呈正相关，另外6 (6/16，37.5%)个ASVS呈负相关。

图3 ASVs差异及与抑郁行为的相关性

4. CUMS动物胃肠道四个部位微生物变化的共生网络构建

构建四个同现网络分析解释盲肠、升结肠、横结肠和降结肠之间的差异和ASVS之间的统计协变性。差异ASVS构成相对复杂多样的协变网络，多数差异ASVS之间呈正相关。粘膜和管腔内一致的ASVS均为厚壁菌和拟杆菌。最重要的是，厚壁菌和拟杆菌在盲肠和结肠中产生了一种特有的同变网络。例如，在降结肠的管腔中，9个厚壁菌ASVS (ASVS29、75、526、567、593、596、914、957和1227)和4个拟杆菌ASVS (ASVS31、516、750和1484)大多彼此正相关，并且与厚壁菌 (ASVS114和1068)和拟杆菌（ASVS408和729）正相关。

图4 微生物变化的共生网络

5. CUMS组动物体内微生物组功能预测及验证

CUMS组和CON组在粘膜中的微生物群落功能有27个显著差异，其中13个在CUMS组富集，14个在CON组富集。其中只有柠檬酸循环在CON组中被观察到富集。以上改变主要涉及6条碳水化合物代谢途径和3条能量代谢途径，包括氨基糖和核苷酸糖代谢途径(ko00520)、果糖和甘露糖代谢途径(ko00051)、磷酸戊糖途径(ko00030)、戊糖和葡萄糖醛酸转化途径(ko00040)、乙醛酸和二羧酸代谢途径(ko00630)、柠檬酸循环(ko00020)、光合生物固碳途径(ko00710)、硫代谢途径(ko00920)以及氮代谢(ko00910)。使用用靶向代谢组学方法测定6条碳水化合物和3条能量代谢途径中34种代谢物的水平。共鉴定出27种代谢物，其中9种(D-葡萄糖、1，6-二磷酸果糖、L-丙氨酸、柠檬酸、酒石酸、草酸、甘油酸、甘油酸、羟基丙酮酸和琥珀酸)在CUMS组肠道中被耗尽。

图5 差异菌群功能预测及验证

小结
该研究通过用16S测序和代谢组学方法，在MDD食蟹猴模型中揭示了抑郁表型中，不同肠道部位黏膜及内容物中肠道菌群的组成及对用功能。极大的提升了对肠道微生物在抑郁症病理生理中所扮演角色的理解。

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