【靶点新势力】
“从靶点蛋白开始，为更好生物医药”，ACROBiosystems百普赛斯于2021年7月特设【靶点新势力】专栏，意在聚焦靶点新进展，解读和分析靶向药物开发方向。ACROBiosystems百普赛斯将持续洞察潜力靶点及新的研究进展，敬请关注。
细胞因子以自分泌和旁分泌的方式调节影响着先天和适应性免疫的无数细胞反应，且在癌症的起始、进展和消除过程中发挥着重要作用。使用重组细胞因子治疗癌症已有很长的历史，可以说是第一个成功的癌症免疫疗法，能够诱导人类持久的抗肿瘤免疫：1986年，重组IFNα-2b被批准用于治疗毛细胞白血病；1992年，FDA批准了大剂量IL-2治疗转移性肾细胞癌，1998年批准了转移性黑色素瘤的适应症。
然而，由于细胞因子的多效性、复杂的生物学特性、较差的类药物特性和严重的剂量限制毒性，细胞因子作为治疗手段一直受到限制。免疫检查点抑制剂和联合免疫疗法的发展重新激发了人们对细胞因子作为治疗手段的兴趣，为了提高细胞因子免疫治疗的安全性和有效性，如下8种改善细胞因子药物特性的形式和工程方法正在发力。
改善细胞因子治疗药物特性的形式和工程方法
A.Fc融合：融合到IgG Fc域N端，通过增加分子大小和与FcRn的相互作用增强半衰期；
B.采用双抗“knob-in-hole”技术：对IgG Fc域N端进行一价Fc融合，保留大多数细胞因子的单体性质，同时改善类药物特性；
C.多种聚合物修饰方法：用非特异性或定点/特异性化学偶联、基因融合，形成更长而无结构的多肽链；
D.白蛋白融合：融合到白蛋白的N端和/或C端融合，通过增加分子大小和与FcRn的相互作用来增强半衰期，并保持大多数细胞因子的单体性质；
E.免疫细胞因子：抗体和细胞因子以多种形式融合而成，控制价效和几何形状；
F.效力减毒的免疫细胞因子 (AcTakines) ：由突变的细胞因子组成，减少与抗原靶向臂融合的细胞因子受体的结合。促进抗原阳性或旁观者细胞上顺式或反式呈递中的细胞因子信号传导，而降低对抗原阴性细胞的效力；
G.条件激活方法：包括蛋白酶，pH值和配体依赖触发器，实现肿瘤选择性细胞因子活性；
具有共同γ链受体(CD132)的细胞因子家族包括IL-2、IL-7、IL-15、IL-21等，是最有希望进行癌症免疫治疗的成员，目前这些细胞因子构建的临床研究的代表性治疗方法如下图所示，主要工程方法包括半衰期延长（白蛋白融合、Fc融合或聚乙二醇化）、肿瘤抗原靶向（IgG、ScFv或双抗）和淋巴细胞靶向包括免疫检查点抑制（抗PD-1 IgG融合）。
拥有共同γ链受体的细胞因子和治疗方法
为克服内源性细胞因子固有的快速清除和暴露不良，聚焦于细胞因子向病变组织或特定细胞的传递，从而限制全身毒性，克服稳定性差和复杂糖基化的挑战而提高可开发性，评估细胞因子的强大激动作用与靶向免疫检查点疗法联合效果，半衰期延长、抗原靶向、条件激活、效力调节、局部传递、偏向细胞因子信号转导、细胞因子模拟、合成生物学以及细胞因子结合到细胞治疗等策略正在发挥作用。对细胞因子生物学的进一步了解和工程开发正在为细胞因子调节和药物特性增强提供新的途径。
ACROBiosystems百普赛斯开发了一系列包括白细胞介素(Interleukins)、生长因子(Growth Factors)、肿瘤坏死因子(TNFs)、趋化因子(Chemokines)、集落刺激因子(CSFs)、干扰素(IFNs)、补体因子等重组细胞因子及其受体蛋白产品。
★ 人源细胞（HEK293，人胚肾细胞）表达，蛋白更接近人体内的天然构象
★ 生物素标记蛋白采用Avitag™单点酶标标记技术
★ 高纯度经SDS-PAGE验证，结构的确定性及均一性经SEC-MALS验证
★ ELISA检测作为QC方案，严格质控，批间一致性高，质量有保证
★ 生物活性经结合受体/抗体验证，ELISA/SPR/BLI/细胞水平实验多平台方案验证，与您分享Protocol~
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参考文献：
Patrick G. Holder, Shion A. Lim, Christine S. Huang, Preeti Sharma, Yavuz S. Dagdas, Beyza Bulutoglu, Jonathan T. Sockolosky. Engineering interferons and interleukins for cancer immunotherapy, Advanced Drug Delivery Reviews (2022). https://doi.org/10.1016/j.addr.2022.114112.